Dla Polski Rzym jako stolica zachodniego chrześcijaństwa był zawsze istotnym punktem odniesienia, a nieraz także gwarantem suwerenności. Z kolei dla Papiestwa Polska, jako jeden z większych chrześcijańskich krajów Europy, od czasów średniowiecza była istotnym i jednym z najbardziej lojalnych partnerów na arenie międzynarodowej.
Kolejnym Nuncjuszem Apostolskim w Polsce został 25 maja 1921 r. abp Lorenzo Lauri. Od razu zaangażował się w negocjacje z polskim rządem na rzecz konkordatu, które trwały 4 lata. 16 czerwca 1924 r. rząd Władysława Grabskiego zatwierdził projekt konkordatu, a 2 października w Rzymie rozpoczęły się negocjacje ze Stolicą Apostolską. 10 lutego konkordat został ostatecznie podpisany w Rzymie. Konkordat został ratyfikowany przez polski Sejm 26 marca 1925 r., a 30 maja prezydent Stanisław Wojciechowski dokonał jego ratyfikacji.
Umowa zapewniała Kościołowi katolickiemu „naczelne stanowisko wśród równouprawnionych wyznań”. Ponadto Kościół miał swobodę kontaktu ze Stolicą Apostolską, a diecezje, parafie oraz zakony zyskiwały osobowość prawną. Kościół uzyskał potwierdzenie własności budynków sakralnych, cmentarzy i majątków kościelnych, a także uzyskał możliwość dochodzenia praw do dóbr zsekularyzowanych przez państwa zaborcze. Państwo – na zasadzie odszkodowawczej – zobowiązywało się wypłacać uposażenia duchownym.
Władze państwowe uzyskały prawo weta przy nominacjach biskupich, a także prawo blokowania kandydatów na proboszczów lub ich usunięcia, jeśli działalność duchownych „była sprzeczna z bezpieczeństwem państwa”. Biskupi zostali zobowiązani do przysięgi na wierność państwu polskiemu. Zatwierdzono istnienie 5 prowincji i 20 diecezji łacińskich, 1 prowincję i 3 diecezje grekokatolickie oraz 1 diecezję ormiańsko-katolicką.
13 lutego 1928 r. nowym nuncjuszem w Warszawie został mianowany abp Francesco Marmaggi, który wcześniej był nuncjuszem w Rumunii oraz specjalnym wysłannikiem papieskim do Turcji a potem nuncjuszem w Pradze. 14 marca 1928 r. nowy nuncjusz przybył do Warszawy i w trzy dni później złożył listy uwierzytelniające. Jako nuncjusz starał się zbudować korzystne relacje z państwem polskim po zamachu majowym i zdecydowanie łagodził antysanacyjne nastroje wśród wielu członków episkopatu. Zdecydowanie wspierał prymasa kard. Augusta Hlonda, który – w sytuacji ostrego konfliktu pomiędzy piłsudczykami a opozycją – opowiadał się za apolitycznością Kościoła.
14 grudnia 1936 r. kolejnym nuncjuszem w Polsce Pius XI nominował abp Filippo Cortesiego., który 15 maja 1937 r. przybył do Warszawy. Wiele energii poświęcał próbie wyhamowania narastającego konfliktu polsko-niemieckiego. Troszczył się o rozwój polskiego duszpasterstwa na terenie Wolnego Miasta Gdańska. U progu II wojny światowej, z polecenia Piusa XII przedstawiał rządowi polskiemu propozycje, aby w celu ratowania pokoju uznać niemieckie żądania terytorialne.
5 września 1939 r. po agresji niemieckiej na Polskę abp Filippo Cortesi opuścił Warszawę i udał się wraz z władzami państwowymi do Rumunii. Jednak stosunki dyplomatyczne nie zostały zawieszone – ambasador Rzeczypospolitej Polskiej przy Stolicy Apostolskiej wciąż rezydował w Rzymie, korzystając z opieki Ojca Świętego.
Tuż przed wybuchem wojny, w lipcu 1939 r. ambasadorem przy Stolicy Apostolskiej został Kazimierz Papée. Już na samym początku wojny Papée podjął starania o poparcie sprawy polskiej u papieża Piusa XII, czemu towarzyszyła szeroko zakrojona akcja informacyjna polskiej ambasady, polegająca na dostarczaniu najważniejszym osobom w Stolicy Apostolskiej stałych raportów, informujących o sytuacji na okupowanych ziemiach polskich, jak i działalności rządu na emigracji. Dotyczyły one także prześladowań ludności żydowskiej przez Niemców. Przyniosło to sukces w 1942 r. kiedy to Pius XII w orędziu bożonarodzeniowym jasno wypowiedział się o ofiarach wojny skazywanych na śmierć „tylko z powodu swojej narodowości bądź pochodzenia”. Z kolei podczas Powstania Warszawskiego dzięki zabiegom ambasadora Papéego Watykan interweniował u sprzymierzonych o pomoc dla ludności stolicy, a media watykańskie informowały o okrucieństwach wojsk niemieckich.
12 września 1945 r. rząd Polski zerwał konkordat – co spowodowało, że przestały istnieć kontakty pomiędzy Stolicą Apostolską a przedstawicielami Polski komunistycznej.
Po wojnie, kiedy rząd komunistyczny jednostronnie wypowiedział konkordat ze Stolicą Apostolską reprezentująca rząd londyński ambasada polska w Rzymie miała istotne znaczenie w przekazywaniu Stolicy Apostolskiej stanowiska polskiej emigracji oraz licznych informacji z kraju. Liberalizacja w Polsce po 1956 r. zachwiała pozycją emigracyjnej ambasady. W 1958 r. amb. Papée przestał być traktowany jako pełnoprawny ambasador, a jego funkcja została określona przez Sekretariat Stanu jako „kierownik ambasady”. W 1972 r. placówka przestała być formalnie uznawana.
Pierwsze kontakty na linii Stolica Apostolska – PRL nastąpiły wraz z pontyfikatem Jana XXIII. Od listopada 1966 r. rozpoczęły się dość częste wizyty w Polsce abp. Agostino Casarolego. W maju 1967 r. Paweł VI podniósł cztery administratury apostolskie na ziemiach zachodnich i północnych do rangi osobnych jednostek administracyjnych, co później umożliwiło erygowanie tam stałych diecezji po podpisaniu przez PRL układu z RFN i jego ratyfikacji w 1972 r.
W lutym 1974 r. ustanowiono zespół ds. stałych wzajemnych roboczych kontaktów, któremu od strony watykańskiej przewodniczył abp Luigi Poggi, a szefem delegacji polskiej byli Kazimierz Szablewski a następnie Jerzy Kuberski.
Po spotkaniu Edwarda Gierka z papieżem Pawłem VI w grudniu 1977 r. oraz kolejnych wizytach abp. Poggiego w Polsce, Stolica Apostolska uznała, że jest gotowa do podpisania układu z PRL, mimo, że przeciwny był temu prymas Stefan Wyszyński.
Ojciec Święty w liście z okazji 100-lecia erygowania archidiecezji katowickiej.
Przyboczna straż papieża uczestniczyła w tajnych operacjach, także podczas drugiej wojny światowej.
Droga naprzód zawsze jest szansą, w złych i dobrych czasach.
Mają uwydatnić, że jest to pogrzeb pasterza i ucznia Chrystusa, a nie władcy.
W audiencji uczestniczyła żona prezydenta Ukrainy Ołena Zełenska.
Nazwał to „kwestią sprawiedliwości”, bardziej, aniżeli hojności.