Urodzony około 400 roku w Tuscji lub Rzymie. Jego język świadczy o nienagannym rzymskim wykształceniu. Greki Leon nie znał. Wyróżniał się inteligencją i zdolnościami dyplomatycznymi, więc papieże chętnie powierzali mu rozmaite zadania często wymagające subtelnych działań. Za czasów pontyfikatu Celestyna I pełnił posługę diakona. Opiekował się biednymi i był akolitą. Kiedy jednak zaistniała konieczność, papież wysłał go z tajną misją do Hippony w Afryce, gdzie miał pomóc świętemu Augustynowi.

Jeszcze zanim został papieżem, pilnie zabiegał o zachowanie czystości nauki Kościoła. Święty Prosper z Akwitanii przypisuje świętemu Leonowi projekt spotkania z herezjarchą pelagianinem Julianem z Eclano. W czasie pierwszych sporów z Nestoriuszem, patriarchą Konstantynopola, który wprowadził naukę o dwóch osobach w Jezusie Chrystusie. Święty Leon I kontaktował się w tej sprawie z Janem Kasjanem, prosząc go, by przygotował rozprawę „O wcieleniu Pańskim przeciwko Nestoriuszowi”. Słał do niego w tym celu potrzebne dokumenty z papieskiej kancelarii. Później działał wspólnie z Cyrylem z Aleksandrii, by powstrzymać starania Juvenala z Jerozolimy o podniesienie tego miasta do rangi patriarchatu. Leon mógł wchodzić w skład grona rectores Romanae Ecclesiae. Rectores stworzyli syllabus o łasce. Dołączono go później do listów papieża Celestyna I do biskupa Marsylii. Znalazły się w nim decyzje podjęte przez papieży i orzeczenia synodów afrykańskich sprzeczne z doktryną Kościoła.

Wiosną 440 roku Leon wyruszył do Galii. Dwór w Rawennie prosił o jego pośrednictwo w sporze między patrycjuszem Aetiusem a Albinusem, prefektem pretorianów. W tym czasie zmarł papież Sykstus III, a ludność i kler wybrali na papieża Leona. Wrócił do Rzymu i został konsekrowany 29 września 440 roku. Miał wtedy 50 lat.

Po czterech latach pontyfikatu nowy papież uznał biskupów „równymi w biskupstwie i słabościach”, ale kierowanymi przez „Piotra w osobie jego następców”, którzy są „pierwszymi wśród wszystkich biskupami”. Głosił uniwersalność kapłaństwa Chrystusa, którego reprezentuje biskup Rzymu, zajmując miejsce świętego Piotra. Leon I widział uosobienie funkcji Piotra w osobie papieża.

Na pierwszym planie stawiał głoszenie Ewangelii. Głosił kazania, kapłanów również do tego zobowiązał. Zachowały się jego teksty na cały rok liturgiczny.

Potępiał poglądy manichejskie, monofizytyzm i pelagianizm rozpowszechniany przez kupców egipskich w Rzymie. Wprowadził zasadę liturgicznej, kanonicznej i pastoralnej jedności Kościoła. Po śmierci Cyryla w lipcu 444 roku, Leon I zaakceptował sukcesję Dioskura do funkcji patriarchy Aleksandrii.

Eutyches, archimandryta klasztoru w Konstantynopolu, spierając się z nestorianami, sam popadł w herezję. Głosił, że obie natury: boska i ludzka w Chrystusie są jak najściślej złączone i zmieszane, a natura ludzka rozpłynęła się w boskiej. (monofizytyzm). W stolicy cesarstwa wschodniego wybuchły zamieszki. Leon I miał za złe patriarsze Konstantynopola Flawianowi, że ten nie przedstawił mu problemu. Synod zwołany w Konstantynopolu ekskomunikował Eutychesa, a Leon zatwierdził jego postanowienie. Leon w liście dogmatycznym do Flawiana zwanym Tomus ostatecznie rozstrzygnął kwestię nauki o dwóch naturach w Chrystusie.

Monofizytę Eutychesa popierał jednak cesarz. W 431 roku wskutek odwołań Eutychesa i jego zwolenników, został zwołany w Efezie synod, na który papież niechętnie posłał swoich wysłanników. Ostatecznie nie wpuszczono ich jednak na salę obrad i nie zezwolono na odczytanie papieskiego dokumentu. Na synodzie zatryumfował Eutyches wraz z wspierającym go Dioskurem – patriarchą Aleksandrii. Monofizytyzm uznano za właściwą naukę. Flawiana usunięto z urzędu i powołano na jego miejsce Anatola. Synod ten przeszedł do historii pod określeniem latrocinium – zbójecki. Po śmierci cesarza Teodozjusza II, który bronił Eutychesa, papież zwołał w sobór w Nicei, ale w 451 roku przeniesiono go do leżącego w pobliżu Konstantynopola Chalcedonu. Na tron wstąpiła. W obradach soboru wzięła udział siostra Teodozjusza cesarzowa Pulcheria wraz mężem Marcjanem Tym samym była pierwszą kobietą, którą dopuszczono do obrad.

Papież wysłał swoich przedstawicieli na sobór dopiero wtedy, gdy przyznano im pierwszeństwo, a dyskusję oparto na papieskim dokumencie. Kiedy papiescy wysłannicy odczytali tekst Leona, zebrani biskupi mieli z aplauzem zakrzyknąć: „To jest wiara Ojców! Przez Leona przemówił Piotr”. Usunięto Eutychesa, Dioskura, a także ich zwolenników i obłożono ekskomuniką. Sobór przyjął wiarę w jednego Pana w dwu naturach niezmiennych, nieprzemieszczalnych, nierozdwojonych i nierozdzielnych. Obie tworzyły jedną osobę.

Na obrady spóźnili się biskupi ormiańscy. Uznali, że wobec tego nie obowiązują ich postanowienia soboru. W Palestynie i w Egipcie doszło do konfliktów ze zwolennikami Eutychesa, którzy nie zgadzali się z postanowieniami soboru. Dopiero energiczna reakcja cesarza Marcjana pozwoliła na zaprowadzenie pokoju. Monofizyci zdjęli z urzędu i zamordowali narzuconego siłą w 451 roku patriarchę Aleksandrii Proteriusza, następcę Dioskura. Jego miejsce zajął odstępca Tymoteusz Ailouros. Panujący od 457 roku Leon I Trak z sympatią spoglądał na działania monofizytów. Juvenal z Jerozolimy, który uznał postanowienia soboru, musiał uciekać ze swojego miasta. Dopiero po upomnieniach Szymona zw. Słupnikiem i wojskowej interwencji Juvenal odzyskał swój urząd. Zwolennicy Nestoriusza oderwali się od Kościoła i przenieśli na tereny znajdujące się pod jurysdykcją króla Persji.

Sobór w Chalcedonie wzmógł rywalizację na linii Rzym-Konstantynopol. Spowodował trwające do dziś rozdarcie Kościoła. Część Kościołów wschodnich odmawia uznania jego ważności.

Papież wysłał do Konstantynopola swojego przedstawiciela, Juliana z Kios, by strzegł czystości wiary. Zapoczątkował tym samym instytucję papieskich legatów (apokryzjariuszy) przy dworze bizantyjskim.

Na zachodzie, gdzie nie było tak poważnych problemów religijnych, papież musiał zajmować się sprawami politycznymi. W 451 roku Europę napadli Hunowie pod wodzą Attyli. Spustoszyli Niemcy i Francję. Palili, łupili, mordowali. Zostawały po nich tylko zgliszcza. Powstrzymał ich dopiero Aecjusz na czele zjednoczonego wojska germańsko-rzymskiego. Rozbił Hunów pod Troyes (451) i pod Orleanem (452). Rozwścieczony Atylla ruszył wtedy na Włochy. Rzymski senat prosił papieża o pomoc w rokowaniach. Święty Leon I sam ruszył na spotkanie Attyli i ku powszechnemu zdumieniu skłonił go do ustępstw. Hunowi zadowolili się okupem i wycofali. Według legendy, Attyla ujrzał pod Mantuą – gdzie miało miejsce spotkanie z papieżem – towarzyszących Leonowi świętych Piotra i Pawła z ognistymi mieczami. Ten widok miał go skłonić do odwrotu. Wkrótce potem wódz Hunów zwany „biczem bożym” zmarł, a papież zyskał niezwykły autorytet.

Zaledwie trzy lata trwał względny spokój. Potem z północnej Afryki przez Ostię, w kierunku Włoch szedł wódz Wandalów Genzeryk. Nie żył zamordowany przez cesarza pogromca Hunów Aecjusz. Nie żył i sam cesarz Walentynian III. Urzędnicy państwowi uciekli z Rzymu. Sam papież musiał stanąć na przeciw Genzeryka i błagać go o oszczędzenie przerażonej ludności. Genzeryk co prawda złożył taką obietnicę, ale jej nie dotrzymał. Wandalowie łupili i mordowali Rzymian przez 14 dni. Część ludności zdołała jednak schronić się w ocalałych kościołach. Po odejściu Wandalów rozpoczął się żmudny proces odbudowy zrujnowanego miasta. Papież musiał też zająć się rejonami odległymi od Rzymu. Nawiązał kontakty z biskupami Hiszpanii, Galii, Anglii i Niemiec. Słał do nich pisma i delegatów.

Dbał o Kościół afrykański, który przeżywał trudne czasy, będąc pod panowaniem Wandalów. Obsadzał stolice apostolskie, starając się zachować wszystkie wymogi kanoniczne. Zachowało się 96 kazań i 174 listy papieskie. Domagał się w nich opieki państwowej w walce z herezjami i sprzeciwiał się dopuszczaniu niewolników do stanu duchownego. Z jego czasów pochodzą pierwsze łacińskie redakcje zbiorów oficjalnych modlitw liturgicznych. Zmarł w Rzymie i został pochowany w bazylice św. Piotra. Kościół zachodni czcił go 11 kwietnia – d rocznicę przeniesienia jego relikwii. Na wschodzie jego wspomnienie obchodzono18 lutego. Obecnie czcimy tego świętego 10 listopada – w dniu jego śmierci. Leon I zmarł w 461 roku. Miał wtedy około 70 lat. Od samego początku przy jego grobie gromadziły się tłumy wiernych. Szczątki papieża spoczywały najpierw w przedsionku bazyliki świętego Piotra. Do jej wnętrza przeniósł je papież Sykstus II w 688 roku. Kazał przy tej okazji wznieść mauzoleum i ułożył epitafium. Papież Benedykt XIV nadał mu w 1754 roku tytuł Doktora Kościoła. W 1500 rocznicę śmierci św. Leona I papież Jan XXIII wydał na jego cześć osobną encyklikę. Leon I jest pierwszym spośród trzech papieży, którym nadano przydomek Wielki.