Na pięć dni przed swymi 61. urodzinami, 13 maja 1981 r., w uroczystość Matki Bożej Fatimskiej przed godz. 17 papież wjechał otwartym samochodem terenowym na plac przed Bazyliką Św. Piotra na tradycyjną środową audiencję generalną. W aucie razem ze stojącym Janem Pawłem II byli jego sekretarz ks. Stanisław Dziwisz, osobisty kamerdyner Angelo Gugel i żołnierz Gwardii Szwajcarskiej Alois Estermann, jej późniejszy dowódca.

Podczas objazdu placu papież pozdrawiał wiernych. Na wysokości Spiżowej Bramy schylił się, by objąć półtoraroczną włoską dziewczynkę. Kilka metrów obok stał 23-letni Agca. To on, powiązany z ultranacjonalistyczną turecką organizacją Szare Wilki, groził dwa lata wcześniej, w czasie wizyty polskiego papieża w Turcji, że go zabije. Zbiegł z więzienia, gdzie odbywał karę za zabójstwo tureckiego dziennikarza Abdi Ipekciego, obrońcy praw człowieka.

O godzinie 17.17 Agca wyjął pistolet Browning i z niewielkiej odległości oddał strzały do Jana Pawła II, raniąc go w brzuch, w łokieć i palec.

Zamachowiec zaczął uciekać, za rękę złapała go zakonnica Letizia Giudici, wyrwał się jej, a po kilku minutach został zatrzymany przez policjantów. Na placu Świętego Piotra wybuchła panika.

Rannego papieża przewieziono do kliniki Gemelli. Do szpitala Jan Paweł II trafił w stanie niemal krytycznym. Lekarze przez ponad pięć godzin prowadzili dramatyczną walkę o jego życie. Okazało się, że kula przeszła zaledwie o kilka milimetrów od tętnicy głównej. W pierwszym komunikacie medycznym wydanym po operacji poinformowano, że jej wynik jest pomyślny.

Cztery dni po zamachu papież zwrócił się do wiernych za pośrednictwem Radia Watykańskiego, mówiąc: "Modlę się za brata, który mnie zranił, a któremu szczerze przebaczyłem. Zjednoczony z Chrystusem, Kapłanem i Ofiarą, składam moje cierpienie w ofierze za Kościół i świat". Rekonwalescencja w szpitalu i w Watykanie trwała kilka miesięcy.

Podczas trwającego prawie dwa miesiące śledztwa Ali Agca wielokrotnie zmieniał zeznania bądź odmawiał odpowiedzi, co śledczych utwierdziło w przekonaniu, że jest kłamcą, osobą niezrównoważoną lub cynikiem, który chce uchodzić za szaleńca.

Proces Agcy rozpoczął się w Rzymie 20 lipca 1981 r. Po dwóch dniach został skazany na dożywocie. 27 grudnia 1983 r. odwiedził go w więzieniu w Rzymie Jan Paweł II i długo z nim rozmawiał.

We Włoszech sprawą zamachu zajmowała się oficjalnie także parlamentarna komisja badająca działalność służb byłego bloku wschodniego w tym kraju. W swym raporcie komisja stwierdziła, że bułgarskie służby specjalne wynajmując płatnego zabójcę Agcę działały na polecenie sowieckiego wywiadu wojskowego GRU, a inspiratorem próby zabicia papieża było najwyższe kierownictwo ZSRS.

Przed włoskim sądem odbył się też drugi proces w sprawie zamachu, w którym w 1985 roku na ławie oskarżonych zasiadł ówczesny pracownik rzymskiego biura bułgarskich linii lotniczych Sergiej Antonow pod zarzutem współudziału w zamachu. Zaocznie sądzono zaś razem z nim dwóch innych Bułgarów-dyplomatów, którzy wyjechali z Włoch i byli niedostępni dla włoskiego wymiaru sprawiedliwości. Proces w sprawie tzw. bułgarskiego śladu zamachu, czyli udziału komunistycznych służb tego kraju, zakończył się oczyszczeniem z zarzutów z powodu braku dowodów.

W czasie wizyty w Bułgarii w 2002 roku papież oświadczył, że nigdy nie wierzył w tzw. bułgarski ślad i zawsze zachowywał ciepłe uczucia, szacunek i podziw dla narodu bułgarskiego. Deklarację tę odczytał wówczas mediom w Sofii rzecznik prasowy Watykanu.

W czerwcu 2000 r. Agca został ułaskawiony przez ówczesnego prezydenta Włoch Carlo Azeglio Ciampiego i przekazany Turcji, gdzie odbył resztę kary za zabójstwo dziennikarza w 1979 r. Na wolność wyszedł w styczniu 2010 r., po blisko 30 latach spędzonych w więzieniach. Wydał książkę, udzielił kilku wywiadów.

27 grudnia 2014 roku, w 31. rocznicę spotkania z Janem Pawłem II w rzymskim więzieniu, Agca pojawił się nieoczekiwanie przy jego grobie w bazylice Świętego Piotra. Złożył tam bukiet białych róż. Zaraz potem zatrzymała go włoska policja, która ustaliła, że nielegalnie wjechał do Włoch. Został wydalony.

Od 2012 roku w kolekcji papieskich powozów i pojazdów w Muzeach Watykańskich jest wystawiony biały odkryty samochód terenowy, w którym stał papież w chwili zamachu.

Do muzeum w domu rodzinnym Jana Pawła II w Wadowicach w 2014 roku przekazano pistolet, z którego strzelał Ali Agca. Broń, przechowywana w Muzeum Kryminologicznym w Rzymie, została wypożyczona stronie polskiej na trzy lata.

W miejscu, gdzie padły strzały, na placu Świętego Piotra wmurowano tablicę z herbem Jana Pawła II i datą zamachu zapisaną cyframi rzymskimi: XIII V MCMLXXXI.